Cozaar 43

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La notificación de sospechas de reacciones adversas informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de la tarjeta amarilla en el Esquema: www. mhra. gov. uk/yellowcard. No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis de Cozaar comp. El tratamiento es sintomático y de apoyo. El tratamiento con Cozaar Plus debe interrumpirse y observar estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas incluyen inducción de vómito si la ingestión es reciente, y la corrección de la deshidratación, desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos establecidos. están disponibles en relación con una sobredosis en humanos son limitados. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión y bradicardia taquicardia podrían ocurrir a partir de la estimulación parasimpática (vagal). Si se produce hipotensión sintomática, el tratamiento de apoyo debe ser instituido. Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis. Los signos y síntomas más comunes observados son las causadas por la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si también se ha administrado, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas. El grado en que se elimina la hidroclorotiazida por hemodiálisis no se ha establecido. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, código ATC: C09DA01 Los componentes de Cozaar Plus han demostrado tener un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial, la reducción de la presión arterial a un mayor grado que cada componente por separado. Este efecto se cree que es un resultado de las acciones complementarias de ambos componentes. Además, como resultado de su efecto diurético, hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, disminuye el potasio en suero, y aumenta los niveles de angiotensina II. La administración de losartán bloquea todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II y aldosterona a través de la inhibición de la podría tender a atenuar la pérdida de potasio asociada con el diurético. Losartan se ha demostrado que tienen un efecto uricosúrico leves y transitorios. La hidroclorotiazida se ha demostrado que causa aumentos modestos en el ácido úrico de la combinación de losartán e hidroclorotiazida tiende a atenuar la hiperuricemia inducida por diuréticos. El efecto antihipertensivo de Cozaar Plus se mantiene durante un periodo de 24 horas. En los estudios clínicos de al menos un años de duración, el efecto antihipertensivo se mantuvo con el tratamiento continuado. A pesar de la disminución significativa de la presión arterial, la administración de Cozaar Plus no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardíaca. En los ensayos clínicos, después de 12 semanas de tratamiento con 50 mg de losartán / 12,5 mg de hidroclorotiazida, a través sienta la presión arterial diastólica se redujo en un promedio de hasta 13.2 mmHg. Cozaar Plus es eficaz en la reducción de la presión arterial en hombres y mujeres, los negros y no negros y en (65 años) de los pacientes más jóvenes y es eficaz en todos los grados de hipertensión. El losartán es un receptor de la angiotensina-II por vía oral producida sintéticamente (tipo AT1). La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al receptor AT 1 que se encuentra en muchos tejidos (músculo liso vascular, por ejemplo, la glándula suprarrenal, los riñones y el corazón) y provoca varias acciones biológicas importantes, incluyendo la vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células del músculo liso. Losartán bloquea selectivamente el receptor AT1. Estudios in vitro e in vivo losartán y su metabolito ácido carboxílico bloque farmacológicamente activo E-3174 todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, con independencia de su origen o vía de su síntesis en. El losartán no tiene un efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. Además, el losartán no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradiquinina. En consecuencia, no es por lo tanto sin aumento de los efectos no deseables mediados por la bradicinina. Durante la administración de losartán la eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a aumento de la actividad de renina en plasma (PRA). Aumento de la PRA conduce a un aumento de la angiotensina II en el plasma. A pesar de estos aumentos, la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona se mantienen, lo que indica efectiva el bloqueo del receptor de la angiotensina II. Después de la suspensión de losartán, PRA y valores de angiotensina II se redujeron en 3 días a los valores basales. Tanto losartán y de su metabolito activo principal tienen una mayor afinidad por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más activo que losartán sobre una base de peso por peso. En un estudio diseñado específicamente para evaluar la incidencia de la tos en los pacientes tratados con losartán en comparación con los pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos reportados por los pacientes que recibieron losartán o hidroclorotiazida fue similar y fue significativamente menor que en pacientes tratados con un inhibidor de la ECA . Además, en un análisis global de 16 ensayos clínicos doble ciego en 4131 pacientes, la incidencia de tos comunicada de forma espontánea en los pacientes tratados con losartán fue similar (3.1) a la de los pacientes tratados con placebo (2,6) o hidroclorotiazida (4.1), mientras que la incidencia con inhibidores de la ECA fue de 8,8. En los pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásico reduce significativamente la proteinuria, la excreción fraccional de albúmina e IgG. Losartán mantiene la tasa de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. Generalmente losartán provoca una disminución de ácido úrico en suero (normalmente 0,4 mg / dl) que era persistente en la terapia crónica. Losartan no tiene efecto sobre los reflejos autonómicos y no efecto sostenido sobre la norepinefrina plasma. En pacientes con insuficiencia ventricular izquierda, 25 mg y 50 mg de dosis de losartán producen hemodinámico positivo y efectos neurohormonales que se caracterizan por un aumento en el índice cardíaco y disminución de la presión capilar pulmonar, la resistencia vascular sistémica, presión arterial sistémica media y la frecuencia cardíaca y una reducción en los niveles de aldosterona y noradrenalina, que circulan respectivamente. La aparición de hipotensión estaba relacionada con la dosis en estos pacientes con insuficiencia cardíaca. En estudios clínicos controlados, de una vez - la administración diaria de losartán a pacientes con hipertensión leve a moderada esencial produjo reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial sistólica y diastólica. La medición de la presión arterial de 24 horas después de la dosis en relación con 5-6 horas después de la dosis de reducción de la presión arterial demostrado a lo largo de 24 horas se mantuvo el ritmo diurno natural. reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue 70 80 del efecto observado 5-6 horas después de la dosis. La supresión de losartán en pacientes hipertensos no dio lugar a un aumento brusco de la presión arterial (rebote). A pesar de la marcada disminución de la presión arterial, losartán no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardíaca. Losartán es tan eficaz en hombres y mujeres, y en los más jóvenes (menores de 65 años) y pacientes hipertensos de edad avanzada. La Intervención con losartán Para la reducción de punto final en el estudio de la hipertensión (LIFE) fue un triple ciego, aleatorizado, controlado con activo en 9193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con hipertrofia ventricular izquierda documentada ECG. Los pacientes fueron asignados al azar a diario una vez losartán 50 mg una vez al día o 50 mg de atenolol. Si no se ha alcanzado la presión arterial deseada (140/90 mmHg), se añadió hidroclorotiazida (12,5 mg) en primer lugar y, si es necesario, la dosis de losartán o atenolol luego se aumentó a 100 mg una vez al día. se añadieron otros antihipertensivos, con la excepción de los inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II o bloqueadores beta si es necesario para alcanzar el objetivo de presión arterial. La duración media del seguimiento fue de 4,8 años. El criterio de valoración principal fue la combinación de la morbilidad y mortalidad cardiovascular medido por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, ictus e infarto de miocardio. La presión arterial se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con losartán produjo una reducción del 13,0 riesgo (p0.021, intervalo de confianza del 95 0,77-,98) en comparación con atenolol en los pacientes que alcanzaron el objetivo primario compuesto. Esto se debió principalmente a una reducción de la incidencia de accidente cerebrovascular. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 con relación a atenolol (p0.001, 95 intervalo de confianza 0,63-0,89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Dos grandes ensayos aleatorizados y controlados (ONTARGET (en curso Telmisartán solo y en combinación con Ramipril Global final del ensayo) y VA NEFRONA-D (La nefropatía asuntos de los veteranos en la Diabetes)) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II. ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de lesión de órganos diana. VA NEFRONA-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios han demostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre renal y / o los resultados cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, insuficiencia renal aguda y / o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Teniendo en cuenta sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II tanto, no debe utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUD (Trial aliskiren en la diabetes tipo 2 Usando cardiovasculares y renales puntos finales de Enfermedades) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de la adición de aliskiren a una terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y crónica enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, o ambos. El estudio se terminó antes de tiempo debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular eran numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo y los eventos adversos y eventos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) fueron más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo. La hidroclorotiazida es un diurético tiazida. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos no se conoce por completo. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente incremento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. El enlace de la renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II y, por tanto, la coadministración de un antagonista del receptor de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a los diuréticos tiazídicos. Después de su uso oral, la diuresis empieza a las 2 horas, los picos en aproximadamente 4 horas y dura aproximadamente 6 a 12 horas el efecto antihipertensivo persiste durante hasta 24 horas. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito ácido carboxílico activo y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente 33. Las concentraciones medias de los picos de losartán y de su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente. No hubo un efecto clínicamente significativo en el perfil de concentración plasmática de losartán cuando el fármaco se administra con una comida estandarizada. Tanto losartán y de su metabolito activo son 99 une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa la barrera hemato-encefálica, en todo caso. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna. Alrededor del 14 de una dosis vía oral o intravenosa de losartán administrada se convierte en su metabolito activo. Tras la administración oral e intravenosa de 14 C marcado con losartán potásico, la radiactividad del plasma se atribuye principalmente a losartán y de su metabolito activo circulante. conversión mínima de losartán en su metabolito activo se observó en aproximadamente uno por ciento de los individuos estudiados. Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitos principales formados por hidroxilación de la cadena lateral de butilo y un metabolito menor, un tetrazol glucurónido N-2. El aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 ml / min y 50 ml / min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de aproximadamente 74 ml / min y 26 ml / min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, alrededor de 4 de la dosis se excreta sin cambios en la orina, y unos 6 de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con losartán potásico oral de dosis de hasta 200 mg. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo polyexponentially descenso con una vida media terminal de aproximadamente 2 horas y de 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración una vez al día con 100 mg, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma. Tanto biliar y la excreción urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y sus metabolitos. Después de una dosis oral de 14 losartán marcado con C en el hombre, alrededor del 35 de radioactividad se recupera en la orina y en las heces 58. La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Cuando los niveles de plasma se han seguido durante al menos 24 horas, la vida media en plasma se ha observado que varían entre 5,6 y 14,8 horas. Al menos el 61 por ciento de la dosis oral se elimina sin cambios dentro de las 24 horas. Características en los pacientes las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y la absorción de hidroclorotiazida en pacientes hipertensos de edad avanzada no son significativamente diferentes de los de los hipertensos jóvenes. Después de la administración oral en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada cirrosis alcohólica del hígado, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo fueron, respectivamente, 5 veces y 1,7 veces mayores que los observados en voluntarios varones jóvenes. Los estudios farmacocinéticos demostraron que la AUC de losartán en pacientes varones sanos japoneses y no japoneses no es diferente. Sin embargo, el AUC del metabolito ácido carboxílico (E-3174) parece ser diferente entre los dos grupos, con una exposición de aproximadamente 1,5 veces mayor en sujetos japoneses que en los sujetos que no son japoneses. La importancia clínica de estos resultados no se conoce. Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinogénico. El potencial tóxico de la combinación de losartán / hidroclorotiazida se evaluó en estudios de toxicidad crónica para un máximo de seis meses de duración en ratas y perros después de la administración oral, y los cambios observados en estos estudios con la combinación se produce principalmente por el componente de losartán. La administración de la combinación losartán / hidroclorotiazida indujo una disminución en los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento en el N-urea en el suero, una disminución en el peso del corazón (sin relación histológica) y cambios gastrointestinales ( Las lesiones mucosas de membrana, úlceras, erosiones, hemorragias). No hubo evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos tratados con la combinación losartán / hidroclorotiazida. toxicidad fetal en ratas, como se evidencia por un ligero aumento de costillas supernumerarias en la generación F 1, no se observó cuando las hembras se trataron antes y durante la gestación. Como se observa en los estudios con losartán solo, reacciones fetales y neonatales adversos, incluyendo toxicidad renal y la muerte fetal, se produjeron cuando las ratas embarazadas fueron tratados con la combinación losartán / hidroclorotiazida durante la gestación tardía y / o la lactancia. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Cozaar comp 50 mg / 12,5 mg, Cozaar comp 100 mg / 12,5 mg y Cozaar comp 100 mg / 25 mg: celulosa microcristalina (E460), almidón de maíz pregelatinizado, estearato de magnesio (E572), hidroxipropilcelulosa (E463), Cozaar comp 50 mg / 12,5 mg contiene 4,24 mg (0,108 mEq) de potasio. Cozaar comp 100 mg / 12,5 mg contiene 8,48 mg (0,216 mEq) de potasio. y Cozaar comp 100 mg / 25 mg contiene 8,48 mg (0,216 mEq) de potasio. Cozaar Comp 50 mg / 12,5 mg y Cozaar Comp 100 mg / 25 mg contiene también, dióxido de titanio (E171), amarillo de quinoleína laca de aluminio (E104), y cera de carnauba (E903) Cozaar Comp 100 mg / 12,5 mg también contiene: Dióxido de titanio (E171) y cera carnauba (E903).